临床康复干预研究的常见问题及质量控制

章新琼，王芹，张小敏，吴小婷，洪静芳

【摘 要】摘要 基于本团队干预研究实践并结合文献，临床干预研究主要在临床试验注册、干预方案构建、研究对象招募和依从性、干预保真度、结局指标的选择与数据采集分析等方面存在问题。应充分认识临床试验注册必要性，并遵循注册程序，以理论框架为基础规范化构建干预方案，关注阻碍及促进干预对象招募的因素以保证样本量，制订提高干预对象依从性及干预保真度的策略，根据研究内容选择恰当的结局指标、适宜的数据收集和分析方法，以保证研究质量。

【期刊名称】中国康复理论与实践

【年(卷),期】2019(025)002

【总页数】5

【关键词】关键词 干预性研究；注册；招募；保真度；依从性；质量控制

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基金项目：1.国家自然科学基金面上项目(No.81573017)；2.安徽省自然科学基金面上项目(No.1608085MH183)

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[本文著录格式] 章新琼,王芹,张小敏,等.临床康复干预研究的常见问题及质量控制[J].中国康复理论与实践,2019,25(2)：244-248.

CITED AS:ZHANG Xin-qiong,WANG Qin,ZHANG Xiao-min,et al.Common Problems and Quality Control in Clinical Rehabilitation Ⅰntervention Studies[J].Chin JRehabil Theory Pract,2019,25(2)：244-248.

目前国内外康复学科研究仍以临床康复为主，占比达58.1%～75%[1]，包括作业治疗、物理治疗、言语治疗、心理治疗和康复工程等各种干预研究。干预研究被公认是能够最小化偏倚且最具有说服力的研究方法，但由于这类研究是在复杂的临床环境中开展的科学研究，基于处理解决科学性和可行性之间的矛盾[2]，其实施过程较其他方法存在更多问题及障碍。这些问题或障碍若不能有效解决，会带来诸多不良后果，如增加工作量、延迟或中断研究、增加成本和浪费医疗资源等[3]。明确干预研究存在的常见问题，能使研究者在干预设计阶段尽早考虑潜在问题，规划相应的解决及备选方案，避免同类问题发生，实现有效应对。本文以研究团队从事临床康复的干预研究实践为基础，结合分析近年发表的文献，提出临床康复干预研究过程中的常见问题及其控制策略，以期为后续同类研究提供借鉴。

1 临床试验注册

1.1 必要性及存在问题

临床试验注册(clinical trial registration)是指任何临床试验在开始实施前在公共数据库上公开其所有设计信息，并跟踪已注册试验的结果[4]。国际医学期刊编辑委员会于2005年要求所有临床试验必须进行注册，否则不予发表研究结果。进行临床试验注册的原因包括两大方面。从伦理方面来说，受试者自愿参与临床试验存在一定风险，他们有权知晓自己付出后的试验结果以及所作出的贡献；对于研究者、伦理委员会以及试验的资助者来说，他们同样有获悉试验真实信息的权利。从科学合理性方面来说，注册有利于提高研究信息的透明度，增加研究过程的规范性及结果的可信度，降低发表偏倚，提高研究质量[5]。

我国发表的绝大多数临床试验并未注册，研究缺乏透明性、公开性，这是很多干预研究不被广泛认可与遭受质疑的重要原因[6]。

1.2 注册程序

国际上已经建立诸多临床试验注册机构，其中美国的Clinical Trials.gov是全球临床试验注册开展最早、制度最完善、注册数量最多的机构[7]，也是我国科研工作者临床试验注册的主要机构。其注册的主要步骤为：①研究方案注册系统(Protocol Registration System,PRS)申请并获取账号；②登陆系统进行临床试验的注册。中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR)是我国临床试验注册的机构。其注册主要步骤为：①注册账号；②登录系统，完成项目注册；③提交所需文件，包括伦理委员会批文、知情同意书与研究计划书等；④提交并完成注册；⑤同步更新试验实施的信息；⑥发表试验结果[8]。

2 干预方案构建

2.1 存在的问题

研究方案是研究设计、实施、报告和评价的基础。实施干预研究时，应先明确指导研究的理论框架或概念框架。应用理论框架构建干预方案，使干预有的放矢、有据可依，同时能按照国际通用方法有效解释干预作用机制[9]；当研究方案构建没有适宜的理论提供依托时，可以利用人们普遍接受的命题形成概念框架，它是整个研究的风向标，能够指引干预的设计与实施，而当概念框架缺失时，则会导致干预质量的下降以及可行度的降低[10]。

目前较多的干预研究没有对干预方案的形成过程进行介绍，缺乏系统、科学的理论框架或概念框架。此外，超过半数的研究对干预方案描述不足，尤其是缺乏对照组的描述[11]，通常以常规治疗、标准治疗及其他控制形式一带而过[12]，没有展示具体的处理措施及其与干预组相比的实质性差别有哪些。

2.2 构建策略

干预方案应有明确的理论框架并详细描述，使研究结果与已知的理论建立联系，既可发挥理论指导实践的作用，又能在实践中发展理论。干预方案应有相关专家论证，以提升干预研究的实用性、可行性和可操作性。

目前针对干预方案的设计有“规范临床研究方案内容”(Standard ProtocolⅠtems：Recommendations forⅠnterventional Trials,SPⅠRT)2013 申明[13]，针对干预方案的报告有“研究报告统一规范”(CONsolidated Standards of Reporting Trials,CONSORT)申明[14]，这些标准均对干预信息，尤其是方法学和结果等关键信息，进行完整、清晰的规定，可借鉴这些标准对干预方案进行描述。对于干预的重点环节应描述清楚，包括时间、地点、人员、实施条件、步骤等。同时应注重干预实施细节的描述，如对照组常规方案的描述应具体清晰，且能够与干预组的方案有实质性的区别。

3 研究对象招募

3.1 招募失败的原因

招募(recruitment)是指组织或团体吸引、筛选合格人员参与并配合某种活动的过程。招募问题是干预性研究最常见的问题之一[15]。Fletcher等[16]的综述表明，约50%随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)都存在招募不足的问题，且诸多试验的中断与招募不足存在很大关联，关注招募相关问题十分必要。

导致招募失败的原因很多[17-18]。Briel等[19]总结28个导致招募失败的原因：如资助相关，资金不足以维持招募的开展；设计相关，干预内容相关的障碍、不清楚/复杂的试验设计、不明确的招募程序等；招募人员相关，人员缺乏或不了解干预；个人动机，对干预效果存在偏见、对干预的不信任；参与相关，缺乏合适的干预对象、高估干预对象的数量、无效的招募策略；其他诱因，患者的高负担(多次访视、问卷等)、语言或文化障碍、缺乏经济上的激励等。

3.2 招募提升策略

Alba等[20]总结一个能够提升招募的六步模型：①向患者解释；②宽慰患者，使患者接受干预；③建立不确定性(由于干预的有效性尚待探索，因此需提前向患者解释干预效果的不确定性)；④解释研究目的；⑤介绍每种干预的优缺点，使患者建立平衡的观点；⑥解释研究过程。另外探索患者的偏好、解疑释惑、使用患者接受的语句等策略也被证明有利于招募的提升[21]。Wilson等[22]发展一个可以监测招募情况的SEAR框架。该框架涉及招募的筛选(screened)、合格(eligible)、接触(approached)、随机(randomised)四个过程，应用该框架可以收集招募相关的阻碍和促进因素，可用于对自身招募情况的监测。

结合本团队实践，对于招募问题的认识与解决对策有：①要有良好的研究设计、明确的纳入和排除标准以及具体的招募流程，保证干预切实可行，招募顺利进行；②正式干预前，务必进行预试验，正确估计目标人群现状；③纳入足够的招募者并统一培训，招募者在招募时要自信、沉稳，对待研究对象要真诚、耐心、细心，主动了解研究对象的需求并给予相应的指导与帮助，与其建立融洽的关系，促进研究对象的信任与配合；④争取各临床科室的配合并与之建立良好的合作关系，把握好这些人员参与的动机与目的，使其尽力配合完成干预。有研究表明[23]，医护人员愿意参与研究的原因包括科研与自身的相关性和必要性、研究团队的经验与支持等。

4 干预保真度

一些精神心理及行为康复干预，会受较多交互因素的影响而具有复杂性，使干预的有效性受到质疑。因此需建立干预监测制度，切实准确地落实干预，以提高干预的保真度(fidelity)[24]。保真度是指用于监测和提高行为干预的可靠性和有效性的方法学策略[25]。干预方案在执行过程中要切实完成；多名研究者参与的干预研究，应保持干预实施的一致性。目前国外已有较多的研究关注如何保证干预的保真度，但国内对此关注仍较缺乏。现有研究指出，用于提高干预保真度的方法包括：为实施者提供干预手册和标准化指南、研究观察员观察实施者在干预时的音频或视频、干预完成后的自我评估表/清单、研究者填写质量保证书、建立患者召回制度、检测和测试患者对于干预技巧的掌握程度等[26]。

5 干预对象依从性

5.1 影响因素

依从性是指患者遵从医嘱或治疗建议的程度，包括遵守医生指令、遵守医疗约定、采纳健康促进行为的忠告[27]。本文所指的依从性则是指干预对象对于干预的依从性，即干预对象能够配合干预，遵从既定的干预方案，完整地完成整个干预。依从性一直以来都是很多干预性研究面临的巨大挑战。依从性低会带来一系列负面影响，如失访率增多、干预难度加大、数据缺失、干预效能降低，甚至造成干预的中断或失败[28-29]。

造成研究对象依从性低的原因主要包括：①对干预及研究者不信任；②对干预设计和知情同意的担忧；③自身信念与医疗实践不一致；④患者的偏好；⑤干预结果的不确定性以及干预的额外要求，如干预措施的持续时间和费用等[30]。

5.2 提升依从性的策略

Abshire等[31]的研究显示，最常用的提高干预对象依从性的策略为：研究提醒、注意访视、强调研究的益处，以及接触干预对象/时间安排的策略。另外，运作良好、有组织性且坚持不懈的研究团队十分重要，研究团队为研究对象量身定制的策略往往更具适用性和创新性。Brueton等[29]对38个干预性研究提高依从性的策略进行系统综述，结果显示策略可分为6个类型：奖励(包括金钱和非金钱奖励)、沟通技巧(书信、邮件、提醒策略)、问卷相关(问卷长度、意义清晰度、问题的顺序和问卷排版)、个案管理策略、方法学策略(如开放性试验和盲法试验)以及行为策略等。

结合课题组自身实践，我们认为决定依从性最关键因素是干预对象是否存在干预相关需求。因此要对研究对象的干预需求进行切实评估，只有当研究对象的需求与干预研究切合时，研究对象才有更高的参与兴趣；同时，研究执行人员要有高度责任心，切实做好追踪随访，并及时为患者答疑解惑。在实施干预时，最好有研究对象所熟悉的责任医生和护士参与，因为他们长期与研究对象接触，有利于建立信任关系，获得更好的配合。此外，患者家属在干预实施过程中扮演相当重要的角色，很多时候往往是家属担心干预会给患者带来额外负担而拒绝参与。因此在干预实施过程中，务必要与患者家属建立良好关系，向家属解释干预对患者的益处，邀请家属共同参与并监督执行。一些奖励策略也有利于依从性的提高，如当患者完成当日干预内容后，适时给予实用性的小奖品以资鼓励。

6 结局指标的选择与数据采集分析

6.1 结局指标的选择策略

干预效果评价有赖于对结局指标的测量，结局指标是评价研究质量和效果的终极验证[32]，选择可靠、有效的结局指标十分关键。但目前对于干预研究结局指标的选择没有得到足够重视[33]。“有效性试验核心结局指标测量”(Core Outcome Measures in Effectiveness Trials,COMET)工作组于2017年发布《COMET手册1.0版》。该指南指出，构建核心结局指标的流程，采用量性与质性研究结合的混合性方法，主要包括4个步骤：①系统评价，提取文献中的结局指标，构建结局指标清单；深度访谈，完善结局指标清单；②构建调查问卷，对不同利益相关群体进行德尔菲调查；③共识会议，确定核心结局指标集；④报告研究结果并推广、应用。

结局指标的选择应考虑干预及目标人群的特征，并能够充分反映干预的有效性。临床康复研究涉及精神心理和社会功能，相对复杂，其干预结局指标可能存在主观指标较多的现象，如疼痛、情绪、活动能力问卷评分等，在研究设计时，研究者应注意结合干预研究的目的和内容，挖掘一些可信且有意义的客观指标，如生理学、生物化学指标等，尽量做到主观与客观相结合，以提升结局指标的可靠性和说服力。

6.2 数据的采集与分析策略

描述干预的有效性需要对干预过程中收集的数据进行分析。获得高质量数据，实现数据错误和缺失最小化、数据利用最大化，对获得真实可靠的结论至关重要。临床康复研究常需使用一些量表或问卷，在设计问卷时要充分考虑目标人群的特征、采取该形式的有效性和成本效益，最重要的是要与目标人群相匹配，能够为其所接受。此外，由于人们对待事物或问题的看法存在着差异，不同调查者对问卷条目的理解有所不同，因此在数据收集前应严格落实对调查人员的培训和统一指导语，以免造成研究者偏倚。

一些干预性研究依然存在统计问题，如不真实的数据、错误的统计分析等，导致试验效能和干预可信度降低。因此，对数据的处理要严谨认真，要在专业人员的指导下进行。在数据分析前先对数据进行核查，常见的核查内容包括缺失值、模糊值、极端值以及数据一致性等[34]。其中数据缺失是最容易发生的数据问题，可发生在数据收集、填写以及录入等各个环节，在试验设计时要考虑那些会导致数据缺失的因素，并努力使其最小化[35]。对数据进行整理、归纳，按照各个变量的计分方式准确计分。对于定量数据要进行正态性检验，由于数据收集以及数据本身的属性，有些数据不服从正态分布，在确认数据真实性后，应如实呈现非正态性的数据，或采取适宜的方式将其转化为正态数据后进行分析，以提升检验效能。在完成数据分析后，交由专业人员审核，保留好原始数据及数据分析过程备查。

7 小结

尽管目前我国临床康复干预研究数量巨大，但研究的总体质量难以令人满意。究其原因，与干预研究的实施难度大、存在问题多有关。本文通过自身实践结合文献分析，从临床试验注册、干预方案构建、研究对象招募和依从性、干预保真度以及结局指标选择与数据采集分析等方面解析干预研究常见的问题及其控制策略，以期能够对研究者有一定的借鉴和启示，提前防范、有效解决这些问题，促进临床康复研究质量提升。但干预研究存在的问题远不止以上所述，在实施过程中还会产生很多细节性的问题，需要研究者勤于记录，善于思考，查阅文献及咨询专家后逐一解决。

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【文献来源】https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_chinese-journal-rehabilitation-theory-practice_thesis/0201270442464.html