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磷酸奥司他韦中相关杂质的合成
时间：2023-01-19 12:00:25 下载该word文档
磷酸奥司他韦中相关杂质的合成
吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰
【摘要】磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，是治疗禽流感最有效的药物．美国药典38版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质．杂质（3R，4R，5S）-3-（1-乙基丙氧基）-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸（A）是原料药在精制和存储过程中发生微量水解产生的．对合成条件进行了优化，采用了常规分离手段得到了杂质A，合成收率达到86．6％．杂质3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯（B）是美国药典38版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质，目前没有合成方面的报道．设计了杂质B的合成路线，以3-羟基-4-氨基苯甲酸为原料，用乙酸酐作为酰化试剂对原料进行乙酰化，然后加入氢氧化钠和盐酸，调节pH，发生水解，最后用溴乙烷作为烃化剂得到了目标产物，合成收率达到52．1％．整条合成路线操作简单、反应条件温和、没有环境污染，对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义．%Oseltamivirphosphateasapotentselectiveneuraminidaseinhibitoristhemosteffectivetreat-mentofavianinfluenzanow.TherearetworelatedsubstancesofOseltamivirphosphaterecordedinUSP38.Impurity(3R,4R,5S-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy-1-cyclohexene-1-carboxylicacid(Aisproducedduringtherefiningandstorageoftherawmaterialmedicine.WeoptimizedthesynthesisprocessofAandgotitwitha86.6%yieldbyconventionalseparationmethods.Impurity4-Acetylamino-3-hydroxybenzoicacidethylester(Bistheotherrelatedsubstancerecorded,andthereisnoreportaboutsyntheticrouteofitsofar.Afterexploringthereferencesrelatedto B,weproposedasynthesisprocess,using3-hydroxy-4-aminobenzoicacid
asrawmaterialandaceticanhydrideasacyla-tionreagent,thenaddingsodiumhydroxideandhydrochloricacidtoregulatepH,sequentlyhydrolysisoccurring.FinallywegotBwitha52.1%yieldbybromoethaneasalkylatingagent.Theentiresyn-theticroutehastheadvantagesofsimpleoperation,mildreactionconditionandnoenvironmentalpollu-tion,whichhaspracticalsignificancefortheproduction,inspectionandstorageofOseltamivirphos-phate.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷,期】2014(000010【总页数】4页(P13-16
【关键词】磷酸奥司他韦;杂质合成;结构表征【作者】吴丕业;赖小燕;汤清华;戴鹏;查高峰
【作者单位】武汉工程大学材料科学与工程学院，湖北武汉430200;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070;武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉430070【正文语种】中文【中图分类】TQ460.60引言
磷酸奥司他韦(Oseltamivir，phosphate化学名为(3R，4R，5S-3-(1- 乙基丙
氧基-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1，由瑞士罗氏制药公司研制，在临床上是用于预防和治疗甲型和乙型流感的选择性神经氨酸酶抑制剂，是治疗禽流感最为有效的药物[1-4].美国药典38版提出了1中的2个有关物质A、B(图1并对其进行了限度控制 . 图11和杂质A、B结构式Fig.1Theformulaof1andimpuritiesAandB其中有关物质A是1的水解物，化学名为(3R，4R，5S-3-(1-乙基丙氧基-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸，已有多种合成方法被报道.其中，根据FujikoKonno[5]等人所采用的方法，尝试在100℃下进行水解反应，发现原料大量分解，不利于产品纯度及产率优化.而根据Bischofberger[6]的方法，利用四氢呋喃作溶剂，在室温下进行反应，能得到需要的反应物，但其使用制备液相法进行分离纯化，无法获得较大量的样品，也不利于大规模推广应用.因此对其优化后处理工艺进行了监控，使用常规分离手段得到了高纯度的杂质A，合成收率为86.6%(图2.图2杂质A的合成路线 Fig.2ThesyntheticrouteoftheimpurityA 有关物质B是美国药典38版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质，化学名为3-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯，为非叠氮合成工艺合成磷酸奥司他韦时产生的工艺杂质，目前没有相关的合成报道.