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重症先天性粒细胞缺乏症诊疗指南【2019版】

时间：2023-03-18 03:27:46 下载该word文档

104.重症先天性粒细胞缺乏症

概述
重症先天性中性粒细胞缺乏症（severecongenitalneutropenia，SCN）是一种以低水平粒细胞（＜200/mm3）为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。

病因和流行病学
目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。上述突变最终导致髓系前体细胞过度凋亡，可能是由未折叠蛋白反应激活所致。根据突变类型和遗传背景的研究，SCN患者中性粒细胞减少的表达可以是相同的或不同的，这提示本病可能存在不同的发病机制，或可能是基因相互作用的结果。普通人群的患病率估计为1/333300～1.7/333300。新生儿的年发病率约为1/250000。无特殊性别倾向。美国的调查数据显示，大多数患者为白种人。

临床表现
患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少患者中，2岁之前大部分患儿都发生过口腔溃疡及疼痛性牙龈炎。如伴弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。嗜中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约15％的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。

辅助检查
1.实验室检查
全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少，可伴单核细胞增多。
2.骨髓涂片
骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。

3.影像学检查
因该病患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。
4.基因检测SCN是一种遗传性疾病，迄今为止，根据重度慢性中性粒细胞减少国际登记站（https://depts.washington.edu/registry/）的数据，已经报道超过100种基因突变。包括最早发现的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE，以前称ELA2）、GFI1基因、HAX1基因和威斯科特-奥尔德里奇综合征（WASP）的激活基因等。这些突变的组合会导致嗜中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。根据致病突变可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传：由ELANE突变所致的SCN是一种常染色体显性遗传疾病，发生于50％～60％的患者。已经报道了数个ELANE突变位点。由Kostmann描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的HAX1突变。X连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS）基因突变所致的SCN，该基因又称WASP基因。其他基因突变也有报道，包括G6PC3、GFI1、SBDS及JAGN1。然而，仍有大约40％病例的遗传基础尚不清楚。

诊断
诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。

鉴别诊断
临床发现中性粒细胞减少时，应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。SCN通常只有中性粒细胞减少伴单核细胞增多，不伴有其他外观畸形，血红蛋白和血小板计数通常正常。临床上需鉴别以下疾病，如Shwachman-Diamond综合征（SDS）、糖原累积病（glycogenstoragedisease，GSD）1b型、WHIM综合征（warts，hypogammaglobulinemia，infections，myelokathexis，WHIM，即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症）、自身免疫性淋巴细胞增

生综合征（autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS）、Cohen病以及Hermansky-Pudlak综合征2型等。

遗传咨询与产前诊断
如果先证者基因型已经明确，可进行产前诊断。不同突变类型的遗传方式不同：ELA2和GFI1是常染色体显性遗传，HAX1是常染色体隐性遗传，WASP是X连锁隐性遗传。遗传咨询至关重要，应考虑家族史和基因突变类型。

治疗
1.及时预防，积极控制感染
所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。但有一些建议选择复方磺胺甲恶唑片50mg/（kg·d）用以预防，尤其是慢性肉芽肿并合并中性粒细胞减少的患儿。
2.应用造血生长因子（特别是G-CSF）
可改善嗜中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF的所需剂量差别很大。起始剂量5μg/kg，每3～5天增加5μg/kg直至有效。长期持续使用高剂量G-CSF[超过20μg/
（kg·d）]可能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用G-CSF治疗