摘 要

1988年我国卫生部组织起草颁布了《抗菌药物临床试验指导原则》，但此后的近20年，此指导原则未再进行过任何修订。随着各种抗菌药物临床试验的开展，抗菌药物相关的临床研究进展，GCP及相关法规的完善，此指导原则中原有的很多内容已经不再适合当前的临床试验现状。新版《抗菌药物临床试验技术指导原则》在2006年起草，于2008年完成了第三稿。相较旧版的技术指导原则，新版在很多方面进行了修订，增加了要求。

本文通过一个基本按照新版技术指导原则的要求进行的喹诺酮类抗菌药物的临床试验，从新版指导原则的主要修订思路出发，在方案设计、结果分析等方面对该指导原则进行验证，并与国外同类试验结果进行比对。另一方面，新的指导原则对临床试验带来新的管理问题，本文将结合实际工作，阐述在临床试验实施阶段，作为申办者在项目管理过程中的对风险管理的解决方案和分析。

本文通过一个完整的抗菌药物临床试验证明新的指导原则适用于目前的临床试验要求，但由于细菌感染性疾病非常复杂，希望今后会有更多分论的技术指导原则作为补充，进一步有效地指导国内抗菌药物的临床试验工作。而作为申办者，根据新的技术指导原则来进行临床试验，仍需要对试验药物有深入理解以及与药物评价人员和临床试验的研究人员充分沟通。

关键词：抗菌药物 临床试验 技术指导原则

Application and anaylsis for new guidline principles of antibacterial drugs clinical trails

The China Ministry of Health published 《Guidance for clinical trials of anti-bacterial drugs》 in 1988。 Over the past 20 years, this version has never been modified. As the development of anti-bacterial clinical trials and GCP, the old version guidance became unsuitable for current situations. The new 《Guidance for clinical trials of anti-bacterial drugs》 had been drafting from 2006, and the 3rd draft was finished in 2008. Compare to the old version, new guidance changed a lot.

Through a clinical test on Quinolones kind anti-bacterial drugs, basically practiced according to the requests of the new version of technique guidance principles, this article validated this guidance principles on the aspects of scheme design, result analyze and compared it to the similar test results overseas. On the other hand new guidance principles also brings new management issues on clinical test, this article will combine theory to practice, and expatiate the resolutions and analyses on the risk management in the process of project management

This article proved the new guidance principles was suitable for the current requests of clinical tests, through a completed clinical anti-bacterial test. However, the kind of bacterial infection disease is very complex; we hope more sub technical guidance principles can become supplements to further effectively guide the clinical tests on domestic anti bacterial drugs. While as a applicant, we still need to intensively comprehend the drugs on trail and fully communicate with the staff of drug evaluation and investigators.

Keyword：anti-bacterial drugs clinical trial guidance principles

目录

第1章 绪论 1

1.1 定义 1

1.2 国内抗菌药物临床试验指导原则发展 1

第2章 方案中应用新的指导原则 2

2.1 试验概况 2

2.1.1 试验描述 2

2.1.2试验依据 2

2.1.3样本试验的样本量选择 3

2.2 适应症的选择 4

2.3 细菌阳性率 4

2.4 疗效评价 6

2.4.1临床有效性评价 6

2.4.2 微生物学有效性 7

2.4.3 综合疗效 7

2.5.1 十个研究中心的入组例数分布 9

2.5.2分析集说明 10

2.5.3受试者基础情况比较 11

2.5.4有效性分析 12

2.5.5剂量和疗程 19

2.5.6安全性分析 21

2.5.7 临床分离菌体外药敏试验 22

2.6 与国外同类试验的比较 25

2.6.1 国外同类试验结果简介 25

2.6.2 分析比较 27

第3章 试验中的风险管理 28

3.1 试验进度管理 28

3.2 微生物检验 29

3.2.1临床标本微生物学检验要求 30

3.2.2药物敏感试验（K-B法） 31

3.2.3菌种的保存和运输 32

3.2.4鉴定过程 34

3.3 数据质量控制 37

3.3.1 数据采集的设计 37

3.3.2 数据质量管理 37

3.3.3 增加沟通，减少试验风险 40

第4章 结论 40

附录. 参考文献 42

致谢 43

第1章 绪论

1.1 定义

抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素及化学合成抗菌药。

抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的规定，探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为说明书的撰写提供依据。抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。【1】

1.2 国内抗菌药物临床试验指导原则发展

88年的抗菌药物试验指导原则是为新抗菌药物进行Ⅰ期与Ⅱ期试验制定的，对进行试验的条件，Ⅰ期与Ⅱ期受试者的选择、剂量设计、分组、观察指标、疗效评价等作出了规定【2】。但随着临床试验管理规范（GCP）的不断更新，原有的规定渐渐不再适用，局限性非常明显，对临床试验实际的操作中的指导意义也弱化了。

相较原有的指导原则，2006年起草的新的抗菌药物临床试验技术指导原则参考了其他国家技术指导原则的一些内容，结合我国临床的实际情况，增加了许多内容，同时更新了一些概念。其中“临床试验基本要求”包括了人体耐受性试验和药代动力学试验的指导原则，按目前常规和通用的试验方法，对人体耐受性试验进行了稍详细的阐述；而药代动力学仅作简单叙述。PK/PD研究是抗菌药物临床试验中的重要内容；但因目前尚无统一的PK/PD研究方法和要求，故此部分主要涉及一些概念性的内容。 探索和确证临床试验阐述了临床试验应如何进行，也突出体现抗菌药物的特点，主要分为试验目的与内容、细菌实验室检查要求、临床试验设计和评价要求几个部分。细菌实验室检查是抗菌药物临床试验过程中的重要内容，也是抗菌药物有别于其他药物的独特之处，因此对该部分内容进行了详细的阐述，如标本的采集和运送，细菌分离和鉴定等。临床试验与产品说明书密切相关，指导原则最后还对说明书的相关问题单独进行了阐述。【3】

表1-1 新旧版抗菌药物临床试验技术指导原则比较

第2章 方案中应用新的指导原则

在2007-2008年期间我在公司开发部参与了一个完整的喹诺酮类药物的临床试验，该试验是以中到重度的社区获得性肺炎为适应症的，比较高剂量短疗程和低剂量常规疗程抗菌药注射剂的有效性和安全性；该试验为非劣效试验设计，目标病例240例，为在国内上市高剂量短疗程注射液制剂申报资料收集数据。

2.1 试验概况

2.1.1 试验描述

旧的指导原则中没有试验描述的要求，只是在Ⅱ期临床试验的前言中要求“抗菌药物（抗生素与合成抗菌药）临床药理评价以人体为主要对象，包括临床试验及临床验证，其目的是为了评价一种新药是否具有治疗或预防疾病的价值，有无危险性或不良反应”。而在新的指导原则要求“在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。”

在该试验方案的开始，阐述了本次试验的背景，包括药物的研发过程简介，药物特性，目前的使用状况；研究药物对细菌的作用机制以及由此产生的耐药性问题的研究；基于药代动力学研究和药效动力学研究制定新的用药方法，不同的用药方案与最低抑菌浓度的关系，发现高剂量用药方案下不仅可以防止部分耐药菌株进一步耐药的出现，而且可能治疗高度耐药菌引起的感染；介绍国外相关试验的进展情况；最后说明了新的用药方案的社会效益。通过针对试验药物各方面的阐述，来说明本次试验的原因和目的，真正的做到从申办方的角度明确为什么要这样做。

2.1.2试验依据

在日本的抗菌药物临床试验技术指导原则中，非常重视对于细菌学基础研究的结果分析：“细菌学基础研究的目的在于，发现拟开发抗菌药的特性，并依此明确目标疾病，菌种等。对于抗菌药，应对体外抗菌活性，体外抗生素后效应（PAE）、作用机制，耐药性获得机制、细胞内移行性等项目进行充分研究。其中体外抗菌活性，应测定标准菌和临床分离菌株的MIC，必要时进行MBC的研究。一般测定MIC的接种菌量为1*106集落形成单位（CFU Ml-1）。在记录结果时，需要明确记载接种量。”【4】在本次试验中，主要依据以下的数据对该剂量的可行性进行了分析。

表2-1 左氧氟沙星Cmax/MIC

* Cmax from insert package of Levaquin®(levofloxacin)

按照本品的标准用药方案，500mg一日一次投药，其高峰血药浓度只能保证敏感的野生菌株不产生耐药（上表中的阴影部分），而对MIC为2-8的耐药菌株的Cmax/MIC是0.8-3.1，不能防止进一步突变的产生，对高度耐药菌（MIC为8μｇ/mL）感染可能无效。如果使用高剂量LVFX的用药方案750mg，1次/日，不仅可以防止部分耐药菌株进一步耐药的出现，而且可能治疗高度耐药菌引起的感染。这种方法同样适用于除肺炎链球菌外的各类细菌。

2.1.3样本试验的样本量选择

在国外进行的最近一项已结束的多中心、双盲对照比较左氧氟沙星750mg，一日一次，给予5天和左氧氟沙星500mg，一日一次，给予10天治疗中-重度社区获得性肺炎的疗效的研究中，左氧氟沙星750mg组的临床有效率为92.4% ，左氧氟沙星500mg组的临床有效率为91.1%。

如上所述，样本量的设定根据非劣效性检验，在非劣效性界值（△）设为 10%、检验水准α=0.025的单侧检验、检验效能为80%的情况下，可算出每组所需病例为102例。

根据SFDA“药物临床试验质量管理规范”要求，单一适应症的样本量不得少于100对，并且考虑到约20%的脱落率，因此，本研究样本量设计为120例试验、120例对照。

2.2 适应症的选择

新的指导原则要求“试验时要根据临床前药理学、药代动力学、人体药代动力学、药代动力学/药效动力学等研究的结果来综合判定后选择病种，并说明依据。【1】”对于适应症的判定标准，参考了中国和日本的相关医学诊断指南，并考虑到临床的实际情况并根据新的指导原则的要求，提出了以中重度社区获得性肺炎的适应症。同时，指导原则还要求“受试者应为采用临床上公认的诊断标准，经过临床症状、体征、实验室及X线检查等而确诊为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者。受试者入选前48小时尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物但仍有明显的感染指征者。【1】

_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ia胸片、体温、血象以及脓性痰的要求是一定linical trails___________________________________________________________________________________________ 故在试验方案中对入选病例具体要求如下： 患者肺部X线检查发现有新的炎性浸润表现；发热 (腋下温度≥37.6C或口腔温度≥38.1C或直肠温度≥38.6C)；周围血象白细胞计数>10×109/L或中性粒细胞>70%；符合下列标准中1项或1项以上：咳嗽、胸痛、听诊肺部有湿罗音；脓性痰：痰液标本直接涂片镜检白细胞（WBC）≥25/LPF，鳞状上皮细胞（SEC）<10/LPF；呼吸频率≥21次/分；脉（心）率≥90次/分。

其中，胸片、体温、血象以及脓性痰的要求是必须有实验室的数据支持；同时入选条件要求：“因上述感染在入选前3天内未用过其他抗菌药治疗，或入选前3天内曾接受过其他抗菌药物（用药时间不超过24小时，且不包括喹诺酮类）治疗，但感染症状和体征及病原学检查无好转者”。在本次试验中，根据适应症及药物的特点，对各项指标规定的更加详细和严格。

2.3 细菌阳性率

旧版的技术指导原则在病例入选的条件中对细菌的阳性率有以下的要求：“细菌诊断阳性率要求达到80％以上”【2】，这在很长一段时间内对抗菌药物临床试验的实施产生了极大影响。细菌阳性率的问题一直都有很大的争议，因为细菌学检验结果对于抗菌药物疗效的判定有着很强的说服力，但细菌感染性疾病发生在人体多个系统和组织，非常复杂，差异也很大，不适于制定一个统一的阳性率标准。在国外（如美国FDA和日本厚生省）的抗菌药物指导原则总论中，都没有对细菌培养阳性率提出明确的要求【4】【5】。在实际临床医学诊断上，对于某些感染性疾病，在病例入选时可以借助症状和体症的判断以及其他一些辅助诊断方法，如X线检查等。出于以上这些情况的考虑，CDE在制订新的技术指导原则时，予以充分的讨论和考虑，在新版的技术指导原则中，要求变更为“根据临床经验并紧密结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体病种的不同，病原菌培养应达到一定的要求。【1】”

根据我们目前已经完成的试验结果，241例受试者中，FAS集共223例，另外18例为无法进入FAS集分析的受试者。试验组FAS集111例，检测出微生物可评价的受试者为51例；对照组FAS集112例，检测出病原菌的受试者为56例。两组的细菌阳性率为45.9%和50.0%；本试验中FAS集受试者阳性率为48.0%（107/223）（表2-2）。

表2-2 两组基线微生物学比较(FAS)

表2-3 两组基线病原微生物分布(FAS)

1. 即醋酸钙不动杆菌

2. 细菌学例数合计中分离有多株细菌者以1例计入

3. 非典型病原体合计中混合感染者以1例计入

由表2-2、3可见两组合计微生物学阳性的受试者为107例，占FAS集受试者的48.0%。

图1 按细菌阳性率48%计算根据旧的指导原则来推测入组病例

-2al trial of Quinolones, and s________________________________________________________________________________________________如图1所示，如果按照旧版指导原则的要求达到“80%以上阳性率【2】”，在其他试验条件相同的情况下，本次试验需要入组至少333例病例才能达到要求，同时要剔除掉两组174例细菌学检测阴性的受试者中的114例，即便是随机的剔除，也会对试验的数据造成很大的偏差。

2.4 疗效评价

在有效性评价方面，我们没有直接采用新的指导原则中的“治愈”、“无效”的两级评价标准，而是使用了原有的四级评价 “痊愈、有效、进步、无效“，从微生物学评价，临床疗效评价和综合疗效评价来全面评估药品的有效性，最后在统计分析中对疗效进行了合并评价分析。评价方法如下：

2.4.1临床有效性评价

临床有效性评价将在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）进行。临床有效率的计算公式：临床有效率=（治愈＋改善）/总病例数 （%）

治愈：临床症状，体征，WBC以及胸片检查结果转为正常。或者根据研究者的判断已经回到急性发作前的状态。在Visit 3及Visit 4不需要进一步的全身性抗菌药治疗。

改善：受试者的明显好转，但临床症状，体征，WBC以及胸片检查结果中有1个或2个项未恢复正常。在Visit 3及Visit 4不需要进一步的全身性抗菌药治疗。

无效：受试者的临床症状，体征，WBC以及胸片检查均未改善或恶化。或存在以下情况将被评价为无效：

由于不良事件在开始用药3天内中止治疗；在Visit 3和Visit 4期间使用了其他的全身性抗菌药；在Visit 4之前被评价为“无效”，而且在Visit 4未进行随访。

2.4.2 微生物学有效性

微生物学有效性评价将在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）进行。微生物学有效率的计算公式：微生物学有效率=（清除+替换+再感染）例数/总病例数 （%），仅在随访1时病原体培养阳性的受试者记入总病例数。随访1时病原体培养阴性的受试者在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）的微生物学有效性评价为“无法评价”。

清除分离出的病原体被清除，或在治疗后已无标本可收集推测已清除。持续一个或多个分离出的病原体继续存在。复发分离出的病原体已清除，但在治疗过程中再次出现。（此类别不适用于Visit 3）。替换分离出的病原体已清除，但在没有临床症状和体征的情况下又出现新的病原体。再感染分离出的病原体已清除，但又出现伴有临床症状和体征的新的病原体。

细菌清除率（根据每种病原体）根据治疗后（Visit 4）的微生物学结果，每种随访1时培养出现的病原体的清除率将根据以下公式计算：细菌清除率=清除株数/（清除株数+持续株数）（%）

2.4.3 有效性评价9ong_______________________________________________________________________________________________________________________综合疗效（）个考虑的事情，比较常见的，病原菌的名称统一，归类， emotion. .tment, I am a :)this period. ________________________________________________________3、3、综合疗效

_______________________________________________________________________________________________________________________________效性shenuanzes, and some disk management about the trial. _______________________________________________________________________根据治疗结束（Visit3）和治疗后(Visit 4)的症状、体征、实验室检查及病原学检查四项来进行评价，按照痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。综合疗效有效率将作为主要疗效评价指标，痊愈和显效两组合计称为有效，可据此计算有效率，计算公式如下：综合疗效有效率=（痊愈＋显效）病例/全部病例（%）

痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常。显效：病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常。进步：用药后病情有所好转，上述四项中有二项未完全恢复正常。无效：用药后病情无明显进步或有加重者，上述四项有三项及以上未恢复正常。    

2.5 试验结果

在充分融合了新的抗菌药物临床试验技术指导原则的要点以后，该试验的结果是符合抗菌药物临床实际情况的，为今后的用药指导，都起到非常良好的指导作用。在本次试验结果的说明中，只采用FAS集的数据进行说明。

2.5.1 十个研究中心的入组例数分布

2007年10月7日～2008年7月18日10个研究中心共入选病例241例（表2-4）。

表2-4 10个研究中心共入选病例情况列表

2.5.2分析集说明

241例病例均进入了随机化分组，其中试验组121例，对照组120例。入选的241例患者中18例因各种原因从全分析集（FAS）中剔除，包括非目标疾病的受试者5例及无法判断有效性病例（因V1、V2后无随访）13例。因此试验组可行FAS分析者223例。包括试验组111例，对照组112例（表2-5）。

表2-5 分析集列表（FAS）

2.5.3受试者基础情况比较

统计结果显示两组用药前的性别、年龄、治疗前体温等经统计学分析差异无显著性（表2-6）。

表2-6 受试者基础情况表（FAS）

2.5.4有效性分析

2.5.4.1 临床有效性

表2-7 两组临床疗效（FAS）

1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访

2. 2例患者未进行V4随访

3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价

4. 1例V4失访

表2-8 两组临床有效性评价（FAS）

1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访

2. 2例患者未进行V4随访

3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价

4. 1例V4失访

本研究进入FAS分析集者共223例，均为中、重度肺炎。其中入选试验药物组共111例。111例患者经左氧氟沙星750mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行临床有效性评价者为110例，110例中治愈23例，改善75例，无效12例（表2-7），治愈率和有效率分别为20.9%（23/110）和89.1%（98/110）（表2-8）。治疗结束后7-14天可进行临床有效性评价者109例，其中治愈61例，改善37例，无效11例，治愈率和有效率分别为56.0%（61/109）和89.9%（98/109）。入选对照药物组共112例。112例患者经左氧氟沙星500mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行临床有效性评价者为111例，治疗结果：痊愈25例，显效78例，无效8例，痊愈率和有效率分别为22.5%（25/111）和92.8%（103/111）。治疗结束后7-14天可进行临床有效性评价者111例，其中治愈63例，改善39例，无效9例，治愈率和有效率分别为56.8%（63/111）和91.9%（102/111）。

表2-9 两组临床有效性评价（按病原菌分类）（FAS）

1. 即醋酸钙不动杆菌

FAS集试验组对主要病原菌感染的疗效：流感及副流感嗜血杆菌16例，临床治愈7例，改善8例，无效1例，肺炎链球菌6例，治愈4例，改善2例，肺炎克雷伯菌10例，治愈5例，改善3例，无效2例。FAS集对照组对主要病原菌感染的疗效：流感及副流感嗜血杆菌11例，治愈3例，改善5例，无效3例，肺炎链球菌12例，治愈7例，改善5例，肺炎克雷伯菌11例，治愈5例，改善6例，金黄色葡萄球菌12例，治愈8例，改善2例，无效2例。（表2-9）

表2-10 临床有效性评价（非典型病原体）（FAS）

FAS集试验组对非典型病原体的疗效：FAS集试验组111例患者中，共计14例17例次的非典型病原体检测呈阳性，其中治愈10例，改善4例。经血清学检测上述非典型病原体感染者中单一肺炎支原体感染者5例，治愈4例，改善1例；单一肺炎衣原体感染者1例，治愈1例；单一嗜肺军团菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎衣原体感染者1例，改善1例；肺炎支原体合并嗜肺军团菌感染者2例，改善2例；肺炎支原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎克雷伯菌感染者1例，治愈1例；肺炎衣原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；嗜肺军团菌合并副流感嗜血杆菌感染者1例，治愈1例；左氧氟沙星750mg治疗非典型病原体临床有效率为100%。（表2-10）

FAS集对照组对非典型病原体感染的疗效：FAS集对照组112例患者中，共计9例11例次的非典型病原体检测呈阳性，其中治愈6例，改善3例。经血清学检测上述非典型病原体感染者中单一肺炎支原体感染者3例，其中治愈2例，改善1例；单一肺炎衣原体感染者2例，其中治愈1例，改善1例；单一嗜肺军团菌感染者1例，改善1例；肺炎支原体合并肺炎衣原体和嗜肺军团菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并金黄色葡萄球菌感染者1例，治愈1例；左氧氟沙星500mg治疗非典型病原体临床有效率100%。（表2-10）

2.5.4.2微生物学疗效

表2-11 微生物学有效性评价（FAS）

表2-12 两组细菌清除情况（FAS）

1 即醋酸钙不动杆菌

FAS集试验组111例患者中，可行微生物疗效评价者共计40例，获病原菌41株。其中1例同时获流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌。试验组主要包括肺炎链球菌6株，金黄色葡萄球菌2株，流感和副流感嗜血杆菌16株，肺炎克雷伯菌9株等。经治疗结束后1-2天仅有1株菌仍持续阳性，但治疗结束后7-14天所有细菌均被清除（表2-12），细菌清除率为100%。

FAS集对照组112例患者中，可行微生物疗效评价者共计49例51株。其中1例同时获金黄色葡萄球菌和洛菲不动杆菌，另1例同时获肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌。包括肺炎链球菌12株，金黄色葡萄球菌12株，流感和副流感嗜血杆菌11株，肺炎克雷伯菌11株等。治疗结束后1-2天及7-14天细菌清除，清除率均为100%（表2-12）。

2.5.4.3综合疗效

表2-13 两组综合疗效（FAS）

1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访

2. 2例患者未进行V4随访

3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价

4. 1例V4失访

表2-14 两组综合有效性评价（FAS）

1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访

2. 2例患者未进行V4随访

3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价

4. 1例V4失访

本研究进入FAS分析集者共223例，其中入选试验药物组共111例，经左氧氟沙星750mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行综合疗效评价者为110例，其中痊愈23例，显效28例，进步49例，无效10例（表2-13），痊愈率和有效率分别为20.9%（23/110）和46.4%（51/110）（表2-14）。治疗结束后7-14天可进行综合疗效评价者109例，其中痊愈60例，显效34例，进步4例，无效11例（表2-13），痊愈率和有效率分别为55.0%（60/109）和86.2%（94/109）（表2-14）。入选对照药物组共112例， 112例患者经左氧氟沙星500mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行综合疗效评价者为111例，其中痊愈25例，显效51例，进步27例，无效8例（表2-13），痊愈率和有效率分别为22.5%（25/111）和68.5%（76/111）（表2-14）。治疗结束后7-14天可进行综合疗效评价者111例，其中痊愈62例，显效32例，进步8例，无效9例（表2-13），痊愈率和有效率分别为55.9%（62/111）和84.7（94/111）（表2-14）。

2.5.5剂量和疗程

表2-15 两组总剂量（FAS）

表2-16 两组疗程（FAS）

检验方法为Wilcoxon秩和检验。

左氧氟沙星750mg组（试验组FAS集共223例病例中，试验组111例总剂量平均为3729.7±213.6mg，中位数为3750.0mg，最大值和最小值分别为4500mg及2250mg（表2-15）。

FAS集共223例病例中试验组111例中有108例符合方案中规定的5天疗程，2例疗程小于5天，1例疗程为6天。111例平均疗程为5.0±0.3天，中位数为5.0天，最大值及最小值分别为6天及3天。其中1-4天者2例（1.8%），5天者108例（97.3%），6天者1例（0.9%）（表23）。PPS集共211例病例中，其中进入试验组107例，有2例疗程小于5天，1例疗程为6天，其余104例符合方案中规定的5天疗程。107例平均疗程为5.0±0.3天，中位数为5.0天，最大值及最小值分别为6天及3天。其中1-4天者2例（1.9%），5天者104例（97.2%），6天者1例（0.9%）（表2-16）。

FAS集共223例病例中，其中进入对照组112例总剂量平均值为4750.0±1277.0mg，中位数为4500.0mg，最大值和最小值分别为7000mg及1500mg（表2-15）。

FAS集共223例病例中对照组112例中有109例符合方案中规定的7-14天疗程，3例疗程小于7天。112例平均疗程为9.5±2.6天，中位数为9.0天，最大值及最小值分别为14天和3天。其中1-3天者1例（0.9%），4-6天者2例（1.8%），7-10天者75例（67.0%），11-14天者34例（30.4%）（表23）。PPS集共211例病例中，其中进入对照组104例，3例疗程小于7天，其余101例符合方案中规定的7-14天疗程。104例疗程平均值为9.3±2.5天，中位数为9.0天，最大值及最小值分别为14天和3天。其中1-3天者1例（1.0%），4-6天者2例（1.9%），7-10天者72例（69.2%），11-14天者29例（27.9%）（表2-16）。

2.5.6安全性分析

表2-17 两组不良事件不良反应总表

检验采用卡方检验（Yates连续性校正），当理论频数小于5时，采用fisher精确检验。

1. 严重不良事件中有4例也属于重要不良事件，此4例在本表中计算为严重不良事件，在重要不良事件中不再重复计算。

本试验可进行安全性评价者241例，包括试验组121例，对照组120例，试验组121例中共发生不良事件56例133例次，其中判断与药物相关者51例101例次，包括临床不良反应发生率为22.3%（27/121），实验室异常发生率为31.4%（38/121）。其中14例同时发生药物相关的临床症状和实验室异常。对照组120例共发生不良事件59例120例次，其中判断与药物相关者47例91例次，包括临床不良反应发生率为22.5%（27/120）,实验室异常23.3%（28/120）。其中8例同时发生药物相关的临床症状和实验室异常。临床不良反应及实验室异常发生率两组间差异无统计学意义（P>0.05）。（表2-17）

本研究中发生的不良反应多数症状轻微，患者可耐受，未影响疗程的完成，因出现与药物有关的不良反应而中止治疗者，试验组为2例，占1.7% （2/121)，对照组为1例，占0.8%（1/120）。（表2-17）

2.5.7 临床分离菌体外药敏试验

2.5.7.1临床分离菌对左氧氟沙星的敏感性分布

表2-18临床分离菌对左氧氟沙星的敏感性分布表

各中心分离的病原菌用纸片法（K-B法）测定病原菌对左氧氟沙星的敏感性。左氧氟沙星药敏纸片为英国OXOID公司产品。结果判断参照2007年CLSI标准。结果显示，FAS集基线临床分离菌共96株，其中试验组共45株，主要包括流感和副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌等；对照组51株，主要包括流感和副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌等。试验组45株病原菌中经纸片法药敏检测者44株，结果显示对左氧氟沙星呈现敏感者42株，中介及耐药者各1株。对照组51株病原菌中，对左氧氟沙星呈现敏感者49株，中介及耐药者各1株。两组分离的病原菌对左氧氟沙星的敏感性差异无统计学意义（P>0.05）。（表2-18）

2.5.7.2最低抑菌浓度测定

。.5.8.24)室检查及病原学检查四项级进行评定。综合疗效有效________________________________________________________________________________________________以琼脂对倍稀释法测定了左氧氟沙星对存活的87株临床分离菌的最低抑菌浓度（MIC），并与其他相关抗菌药进行了比较，结果显示：所有分离菌株中除1株甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）及1株阴沟肠杆菌对左氧氟沙星呈现耐药外，其余菌株均显示对该药敏感。与其他相关抗菌药物相比，左氧氟沙星对肺炎链球菌的抗菌活性与莫西沙星、头孢曲松、阿莫西林/克拉维酸相仿，明显优于红霉素及克林霉素；对金葡菌的作用与其它喹诺酮类相仿，流感及副流感嗜血杆菌对左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星呈现敏感者均为100%，对阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、阿奇霉素敏感率也达到100%，副流感嗜血杆菌对氨苄西林敏感率稍低，为94.1%；肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星、环丙沙星的敏感率均为100%，明显优于头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟，与亚胺培南/西司他丁相近。

____________________________________________________________________

2.5.8试验结论

本研究结果显示：左氧氟沙星750mg注射液5天疗程治疗社区获得性肺炎获良好的临床和微生物学疗效，与左氧氟沙星500mg注射液7-14天常规疗程相比其临床和微生物疗效相仿，统计学结果显示：试验组的临床和微生物学疗效非劣效于对照组。

对左氧氟沙星750mg安全性观察结果显示：临床不良反应及实验室异常多数轻微，患者可耐受，与500mg组相比，因药物中止试验和不良反应发生率差异无统计学意义，提示两组安全性相仿。

本试验中，FAS集左氧氟沙星750mg组111例，平均疗程5.0±0.3天，平均每例总剂量为3729.7±213.6mg；左氧氟沙星500mg组112例，平均疗程9.5±2.6天，平均每例总剂量为4750.0±1277.0mg。左氧氟沙星750mg组平均疗程和平均总剂量均明显低于500mg组，安全性与500mg组相仿。、

本研究结果提示，左氧氟沙星750mg每日一次静滴，疗程5日的给药方案推广用于临床，可缩短治疗时间，减少医药费用，并可望减少耐药菌的产生。

2.6 与国外同类试验的比较

2.6.1 国外同类试验结果简介

在北美进行的一项已结束的多中心、双盲对照研究显示左氧氟沙星750mg一日一次，给予5天治疗中度-重度社区获得性肺炎的效果与左氧氟沙星500mg，一日一次给予10天的疗效相当。

共有530名受试者参加本研究。试验分两组，左氧氟沙星750 mg组，静脉或口服给药，连续5天；对照组左氧氟沙星500 mg组，静脉或口服给药，连续10天。257例随机分配进入左氧氟沙星750mg×5天治疗组，273例随机进入左氧氟沙星500mg×10天治疗组。各组均有1例未接受研究药物治疗。750mg组剩余的256例和500mg组剩下的272例受试者接收了至少1次研究药物治疗，属于意向性治疗人群（ITT）。

以最后一次给药后7-14天的随访所获得的结果进行的分析，左氧氟沙星750mg组中256例意向性治疗（ITT）受试者中的198例可以用于临床有效性性评估，103例受试者可以用于微生物学有效性评估。左氧氟沙星500mg组中，272例意向性治疗（ITT）受试者当中的192例可以用于临床评估，92例受试者可以用于微生物学有效性评估。

表2-19 按照肺炎严重指数（PSI）分层时的临床有效率

，层IFENCCO2 ____________________________________________________________________________________________________________________对于临床可评价受试者左氧氟沙星750mg组的临床有效率为92.4%，左氧氟沙星500mg组的临床有效率为91.1%，95%可信区间为（-7.0，4.4）。由于可信区间上限是小于10%，表明左氧氟星750mg/日5天疗法和500mg/日10天疗法相比，在治疗中-重度社区获得性肺炎时是同样有效的。按照肺炎严重指数（PSI）分层时，两治疗组的临床有效率也是相似的。95%可信区间的上限小于10%，表明无论是否考虑在入选时的PSI分级，左氧氟沙星750mg/日5天疗法和500mg/日10天疗法相比，在治疗轻中-重度社区获得性肺炎时是同样有效的，（表2-19）。

表2-20 左氧氟沙星750mg组和500mg组的微生物学清除率

a计算两组之间（对照组比较左氧氟沙星750mg/日5天疗法）差异的双侧检验的95%可信区间（进行连续性校正）是针对在任一治疗组10个以上受试者中分离出来的病原体。

b某一个受试者在入选时分离出来的所有病原体

c在任一治疗组当中5个以上受试者中分离出来的病原体

在最后一次给药后7-14天随访时，有关的微生物学效应如表2-20所示。微生物学可评价受试者感染的微生物学清除率为：左氧氟沙星750mg组93.2%，左氧氟沙星500mg组92.4%，95%置信区间为（-8.6，7.0），95%置信区间的上限小于10%，表明左氧氟沙星750mg组和左氧氟沙星500mg组相比，至少在清除社区获得性肺炎感染

方面是同样有效的。顽固感染的百分率在两组中也是相似的（6.8%比6.5%）。病原体的微生物学清除率为：左氧氟沙星750mg组92.5%，左氧氟沙星500mg组91.5%。两组间差异的95%置信区间是（-7.9，5.8）。95%置信区间的上限小于10%，表明左氧氟沙星750mg组和左氧氟沙星500mg组相比，至少在清除导致社区获得性肺炎的大部分病原体方面是同样有效的。左氧氟沙星750mg组对于革兰氏阴性菌的清除率高于左氧氟沙星500mg组（96.2%比90.7%），对于革兰氏阳性菌（82.8%比85.3%）、以及其体类型的病原体（93.8%比96.2%）的清除率也是类似的。对于从呼吸道培养当中分离出来的病原体，左氧氟沙星750mg组对于流感嗜血杆菌（92.3%比85.7%）、副流感杆菌（100%比90%）、和肺炎链球菌（86.4%比85%）的清除率和左氧氟沙星500mg组相比是相似的。对于通过血清学方法鉴定的病原体，两治疗组对肺炎衣原体（90.9%比100%）、嗜肺军团菌（均为100%）和肺炎支原体（95.3%比94.4%）的清除率也是相似的。

2.6.2 分析比较

微生物学：本研究FAS分析集，试验组基线的阳性率为45.9%，对照组为50.0%（表2-2），微生物学清除率为100%。国外类似试验，临床可评价受试者试验组阳性率为52.0%，对照组为48.0%，微生物学清除率分别为93.2%和92.4%（表2-20）。

综合评价：本研究进入FAS分析集的试验组有效率为86.2%（94/109），对照组有效率为84.7%（94/111）；95%置信区间为(-7.8～10.9)（表2-14）。国外类似试验的比较，临床可评价受试者试验组的临床有效率为92.4%，对照组的临床有效率为91.1%，95%可信区间为（-7.0，4.4）。

疗程：本研究试验组和对照组的疗程分别为5.0±0.3天和9.5±2.6天。国外类似试验的疗程分别为试验组5天和对照组10天，疗程基本一致。

本次试验在入选条件与国外同类试验略有不同，试验结果比较一致，证明本次试验达到了预期的试验目的。

第3章 试验中的风险管理

在试验方案中，对试验的具体操作过程没有进行详细的叙述，故为了保证临床试验的顺利进行，在本次试验开始前，针对抗菌药物临床试验的特殊性，制作了一些标准操作规程的文件，使试验操作合理统一化。

3.1 试验进度管理

对于任何一个临床试验，进度管理是申办者非常重视的一个方面，如何在规定的时间内收集到方案规定的病例数，也是所有参与在试验中的人员所面临的问题。

在试验开始前，对社区获得性肺炎这种疾病的地域分布和季节分布进行过了解，各研究中心的研究者也对需要入组的病例数进行了确认，但是在试验进行期间，还是会有很多因素会影响入组的进度，例如：科室的组织结构，是由专门的研究者进行入组还是全科室的医生向研究者介绍受试者；是否有研究者出急诊；与相关科室如急诊、细菌室、放射科等的协调程度；该地区医院的分布情况和患者的就医习惯；全国范围的长假；申办者的监查力度等。

在我们于06年3月-07年2月进行的一个适应症为社区获得性肺炎和尿路感染的大规模临床试验中发现，入组的数量与时间分布如下：

图3-1 DR3355-C02R&U试验入组进度图

本次试验共33家研究中心，入组1266例受试者，其中轻中度的社区获得性肺炎 899例，尿路感染367例。

在本次试验中，入组数量与时间的分布如下：

图 3-2 本次试验入组进度图

从上图可见，社区获得性肺炎的季节性非常强，从11月到下一年的3月都属于高发阶段，但是08年2月受到春节长假的影响，入组数量不多。

所以对于社区获得性肺炎为适应症的临床研究，可以考虑选择夏季作为试验启动阶段，各中心在比较谨慎的选择入组病例，熟悉方案后，可以在冬季高发阶段入组病例，获得高质量的试验病例和数据。

3.2 微生物检验

对于以社区获得性肺炎为适应症的抗菌药物临床试验，细菌的阳性率虽然在新的指导原则下没有做明确要求，但是如果达不到临床的基本水平，将会对这个试验的质量产生很大的影响。所以，各研究中心的细菌室检验水平和检验程序，在此类试验中非常重要。

目前根据国内的一些流行病学调查显示，社区获得性肺炎的微生物学检出率在50%左右【10】。本次试验基本达到了这个比例。

根据新的技术指导原则和中心细菌室的操作流程，我们对细菌检验的工作流程和运送流程进行了统一的规定，并在试验开始前，组织细菌室的工作人员参加培训，由中心实验室的研究者对细菌的采样、检验、鉴别、保存、复活、运输等环节进行细致的讲解。

图3-3 本试验中中心实验室的工作流程图

3.2.1临床标本微生物学检验要求

3.2.1.1标本类型

呼吸道标本：深部咳出的脓痰、支气管肺泡灌洗液、支气管防污染毛刷

血液标本：血培养、非典型病原检测（2次/人、5毫升/次 在V1和V4）

尿液标本：非典型病原检测（ 1次/人、2毫升/次 在V1)

其它无菌体腔标本

3.2.1.2标本采集的要求

所有标本的采集均应在未使用抗生素之前采集标本

3.2.1.3标本运送要求

采样后15分钟内立即送检，如不能立即送检需室温保存，切忌冷藏。

3.2.1.4标本处理

3.2.1.4.1 涂片和镜检

呼吸道标本：接种前需做涂片、革兰染色镜检确定是否为合格的标本（白细胞≥25个/LPF、上皮细胞＜10个/LPF）；如遇不合格的标本，需立即通知送检医师重新采样。

3.2.1.4.2细菌的分离培养

按实验室常规接种相应培养基：血平板、巧克力、中国兰平板。

培养条件： 35℃ 24-48小时和5%-10% CO2 35℃ 24 - 48小时。

呼吸道标本：5%脱纤维羊血平皿、巧克力平皿、中国兰平皿

尿液标本：5%脱纤维羊血平皿、中国兰平皿

血液标本：血培养瓶、厌氧培养瓶

其他无菌体腔标本：血培养瓶、厌氧培养瓶

3.2.1.5菌种鉴定

按本单位临床微生物操作常规进行，但必须鉴定到种。认真填写微生物检验结果记录单。

3.2.2药物敏感试验（K-B法）

纸片法药敏（Disc Agar Diffusion）即Kirby-Bauer法，简称KB法。

目的：测定细菌对左氧氟沙星的药敏试验。

表3-1 药敏的判断标准（mm CLSI 2006）

3.2.3菌种的保存和运输

3.2.3.1菌种保存操作步骤：

取一支菌种管（Microbank），并贴好菌种标签；填写好菌种信息表，信息表上的菌种编号必须与菌种管标签编号一致；确认欲保存的菌种是纯培养物，用无菌环尽可能多地挑取生长24小时的纯培养物至菌种管（Microbank）内，使菌悬液浊度约3-4个MacFarland浊度；拧紧盖子，上下颠倒4-5次，呈菌悬液（注意不要使用漩涡器）使细菌尽可能多地和多孔的渗水珠结合；使用无菌的滴管尽量吸取管子内冰冻的防腐剂，留下吸附细菌的渗水珠，重新拧紧盖子，将已保存细菌的小管保存在-70℃；将填好的菌种信息表放在一可靠处，和菌种管一起待送中心实验室

注意事项：未接种的菌种管（Microbank）可室温放置，使用时请注意有效期；需保存的细菌应该是在合适的培养基上生长18-24小时之内的纯培养物，而不是在选择培养基上生长的培养物

3.2.3.2菌种运输

菌种活化：将菌种保存管从≤-70℃冰箱内取出；校对菌种管编号和菌种信息表菌种号，保证编号不出差错；用无菌接种针或无菌镊子取1粒小珠在血平板上，轻轻划线，35℃孵育18-24小时；该菌种管在取出小珠后应立即放回-70℃冰箱;注意苛养菌要使用下述培养基:Streptococcus pneumoniae 5%脱钎维羊血平皿， Hemophilus influenzae 和Hemophilus parainfluenzae 巧克力平皿，Moraxella catarrahalis 巧克力平皿 或5%脱钎维羊血平皿。

菌种接种：次日，认真检查血平板上细菌生长情况，确认为纯培养且为原保存菌；取菌种运输管（ACT-1管）一支,贴上欲送菌种的编号，必须和菌种信息表以及菌种管的编号一致；按其操作说明，用其中的拭子尽可能多地挑取上述培养物，种于菌种运输管中，拧紧盖子。（记住：不要培养）

菌种包装：在准备运输菌种的当天，请填写好相应细菌分离运输登记表，并将运输单号码填入到细菌分离运输登记表上；一个标本运输盒内可放入多个受试者菌种；菌种和血清标本的运输需要填写不同的运输登记表；按照下面步骤包装欲送菌种：先将菌种管放入小的塑胶袋，排除空气，包好；再装入大的较厚的塑胶袋，排除空气，将塑胶袋严密封好；将菌种信息表和细菌分离运输登记表随同装有菌种的塑胶袋一起放入菌种盒内，用胶带封好（注意：一菌二单）；认真填写快递委托单，将欲送中心实验室的菌种盒交于快递公司。

运输环境：保存在菌种运输管内的菌种只需要在常温状态下运输，不需要冷藏环境，否则菌种要死掉。

3.2.3.3其他注意事项

意事项 _________________________________________________________________________________________________________________________呼叫快递公司和注意事项:在活化菌种之日，务必请呼叫快递公司，通知取快件。并请注意：节假日的前二天不要运输菌种；不要给快递公司付帐，将帐单传真给第一制药(北京)有限公司的监查员；如果快递公司要帐号，在已打印好的运单上；每次运输只填写一张运单。

电话通知中心实验室：在通知快递公司取件的同时，请务必电话通知中心实验室有关菌种运输事项，以便做好菌种接受准备工作。

3.2.4鉴定过程

我们采用了江西省人民医院检验科孙敬主任的一些工作经验总结，使检验人员尽量达到一个统一的鉴定水平。

3.2.4.1操作流程

图3-4 病原体鉴定流程图
3.2.4.2 典型病原菌鉴定[11]

肺炎链球菌

卡他菌落及菌体形态与一些非致病奈瑟菌极为相似，操作者单纯依赖分离培养很难区分。但两者在标本涂片中的现象截然不同：卡他为CAP主要致病菌，若其引起感染，患者痰涂片必然会出现大量WBC，而且伴行和/或吞噬G-双球菌，细菌呈肾形排列，散在（两个一组）；非致病奈瑟菌为上呼吸道生理细菌，在涂片中一般成团存在，附着在SEC和/或其他正常菌群上，与WBC无关。

流感嗜血杆菌

3.3 数据质量控制

3.3.1 数据采集的设计

如何针对方案，设计出合理的数据采集表格，是数据质量控制的根本。在此期间，需要与研究者和数据分析人员进行多次讨论，对各种数据的采集和溯源进行可行性的探讨，对各种评价标准的统一、各种疾病名称的统一及归类、细菌名称的统一和归类等等。

但是在实际操作中，总是会出现各种情况，超出了当初设计的数据采集范围，例如方案变更增加额外的访视、评价，特殊的疾病情况等，需要根据此类情况，及时调整数据的采集模板，并及时与主要研究者和数据管理人员沟通。

3.3.2 数据质量管理

在我们的试验进行当中，对试验数据进行了溯源，研究者对本试验回收的病例报告表进行审核，主要为以下几点：入选排除标准的确认；肺炎严重程度的确认；基础疾病的归类；致病菌的确认；临床疗效评价的确认；微生物学评价的确认；综合疗效评价的确认；合并用药合理性确认；不良事件评判的确认及归类。

确认过程中发现的问题记录在医学审核疑问表中，由第一制药(北京)有限公司的CRA进行处理，并最终把处理结果反馈至研究者。

图3-13 医学审核流程图

在本次试验中，241例受试者的CRF分6批在主要研究者指导下完成了医学审核，共提出180条问题，如下图：

图3-14 医学审核问题分布

其中主要问题在于不良事件名称的记载，约占一半。各研究中心在记载不良事件时，所用名称不一致，会对数据管理造成影响，因为数据管理人员无法把不同名称的相同病症归类。例如，对于血常规检查中，白细胞总数降低的不良事件，在各中心的记载中分别出现“WBC降低”、“血白细胞降低”、“WBC↓”“白细胞↓”等各种名称；在症状描述上，例如“多汗”的不良事件，在各中心有“盗汗”、“出汗”的名称；在针对本药物特有的注射部位刺激的不良事件记载中，在试验开始时，统一名称为“注射部位刺激现象”，但是经过主要研究者的进一步考虑，认为这样记载不能体现刺激的具体症状，故要求各中心研究者对记载为“注射部位静脉刺激现象”的不良事件，确认其刺激现象的具体症状，是“注射部位疼痛/瘙痒/充血”，较严重者记载为“静脉炎”。

其次不良事件的相关性判定也是比较重要的部分，因为直接涉及到药物安全性的数据以及药物说明书依据，故进行医学审核的研究者对所有的不良事件进行回顾的分析，充分了解基线期的受试者情况，发生不良事件的时间与用药开始时间的关系，受试者的并发症情况、合并用药情况、不良事件转归的时间与停用试验药物的时间关系等。出现频率较多的是“单核细胞百分比升高”的不良事件，医学审核的研究者认为单核细胞百分比的变化是由于白细胞总数或者中性粒细胞百分比的变化引起的，不应判定为与试验药物可能有关，应为“可能无关”。

对于致病菌的疑问，主要集中在一些细菌是否为该受试者的致病菌这个环节上。社区获得性肺炎的主要致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡塔莫拉菌、金黄色葡萄球菌等，但在试验中也出现了部分病例有铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、大肠埃希菌等细菌，在考察受试者的基础情况和合并症后，再次向各研究中心的研究者进行确认，再纳入数据分析。

另外，医学审核过程也是研究者对于具体病例进行讨论的过程，如：某中心有一例受试者在入组后记载有便秘和腹泻的不良事件，未给予药物进行治疗，该中心研究者判定两个不良事件与研究药物“可能有关”；医学审核研究者对此表示疑问，因为便秘和腹泻是两种相反的胃肠道反应，在用药后先后出现，是否与药物相关的只是其中一个？对此问题该中心研究者答复考虑受试者在接受了研究药物后先有便秘后转为腹泻，为消化系统紊乱的症状，故记载了两个不良事件并确认判断不良事件与试验药物的关系为“可能有关”。

不良事件的遗漏和误判主要集中在实验室检查结果上，虽然在试验开始对判定不良事件的范围进行了规定：“超过正常值范围20%的数值需要进行判定是否为不良事件，如为否，应记载原因”。但在实际操作中，研究者根据自身经验结合受试者的病情综合判定的情况比较多，会存在一定的失误，所以在医学审核中，对此进行了统一的检查，其中遗漏11例，误判5例。

在医学审核期间也发现了一些需要讨论的医学问题，虽然从数据管理的角度或许不会对这些病例提出疑问，但从伦理和病例完整性的角度，主要研究者认为需要对这些病例进行回顾和分析。其中有实验室检查的极端异常值，但未解释原因；不良事件的处置和相关检查不够完整，一例受试者在进行抽出胸腔积液后未能对积液进行培养以确认感染的病原体；胸片部位的描述不准确等等。

在解决了医学审核的问题后，基本扫清了数据管理和锁定的过程中的大部分问题，同时主要研究者掌握了特殊病例的情况，在撰写试验总结报告的时候得心应手，为试验按时结束节省了时间。

3.3.3 增加沟通，减少试验风险

在试验中，及时向各试验中心进行信息的发布，让所有研究者及时了解试验进展以及其他研究中心的所出现的情况，同时也有及时反应试验中特殊情况的通道，与主要研究者及时的解决试验中出现的问题，可以减少试验风险。

第4章 结论

通过该喹诺酮类药物临床试验，说明新的抗菌药物临床试验指导原则具有可行性，目前对抗菌药物的临床试验组织实施具有很好的指导作用，基本符合我国抗菌药物临床试验的发展情况。

作为申办者方，在抗菌药物的临床试验的组织管理中，不能把技术指导原则当作标准操作规程，而是要根据技术指导原则，与管理部门进行充分沟通，结合试验药物的特点和试验目的制定试验方案；与研究者沟通，了解适应症的特点，并考虑试验中可能出现的各种情况，制定试验的标准操作规程，保证试验严格按照GCP以及方案的要求进行。

另外，由于细菌感染性疾病非常复杂，该指导原则不能细致规定针对有各种感染疾病进行指导，我认为今后在该技术指导原则的基础上，增加更多分论的指导原则作为补充，进一步有效地指导国内抗菌药物的临床试验工作。

附录. 参考文献

参考文献列表：

[1] 国家食品药品监管局药审中心 抗菌药物临床试验技术指导原则 2008年第三次修订稿

[2]卫生部抗生素临床药理基地 抗菌药物临床试验指导原则 中国临床药理杂志1987：3（2）：126-130

[3] 赵德恒  赵明  杨进波  李娅杰  谢松梅  抗菌药物临床试验技术指导原则起草背景及有关情况说明 中国临床药理杂志 2008 年3月 第24卷 第2期 187-189

[4] 谢松梅,鲁爽. 日本抗菌药物临床评价指导原则介绍[J]. 中国临床药理学杂志, 2008年5月 第24卷 第3期 285-288

[5]罗柱,李娅杰,沈亚丽,赵明,胡晓敏. 美国FDA关于抗菌药物临床研究评价的考虑[J]. 中国感染与化疗杂志, 2006年12月 第6卷 第6期 418-419

[6]第一三共制药（北京）有限公司 可乐必妥®（左氧氟沙星）750mg注射液与500mg注射液随机对照治疗社区获得性肺炎的临床试验方案 2007年11月 公司内部资料

[7]第一三共制药（北京）有限公司 可乐必妥®（左氧氟沙星）750mg注射液与500mg注射液随机对照治疗社区获得性肺炎的临床试验总结报告 2009年4月 公司内部资料

[8]第一三共制药（北京）有限公司 可乐必妥（左氧氟沙星）500mg片治疗下呼吸道感染与泌尿感染的临床试验总结报告 2007年10月 公司内部资料

[9]复旦大学附属华山医院抗生素研究所临床微生物中心实验室 “可乐必妥（左氧氟沙星）750mg注射液与500mg注射液临床试验研究”方案中临床微生物学检查 2007年11月修订版 公司内部资料

[10]刘又宁等 中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查 中华结核和呼吸杂志   2006年1月 第29卷 第1期 3-8

[11]孙敬，陈会，余理智，邓林强，熊章华 痰液培养定植菌与病原菌判断方法的探讨 江西医学检验   2006 年24卷6期