药品注册生产现场检查指南

（征求意见稿）

1总则

药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品（以下简称样品）批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定/申报的生产工艺相符合的过程。

本指南依据《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》各项要求,同时参照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关内容，对药品注册生产现场见检查提出基本要求和检查要点。

本指南主要用于对药品注册生产检查员的培训以及现场检查指导，同时可供申请药品注册生产检查的企业自检时参考。

1.1检查目的

药品注册生产现场检查主要是为了查清规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合药品GMP及其它相关法律法规的规定。药品注册生产现场检查具体目的：

评估样品批量生产是否符合GMP要求，重点评估质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况，为国家局是否批准该药品上市申请提供现场检查技术意见。

评估产品（批准前生产的批次）中所实施的规程和控制，以确定他们是否与申请材料相一致。

审查注册中所提交的制造和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。

采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或核实。

1.2检查原则

由于这类检查的工作量太大，且不同品种工艺周期和生产、质量控制关键点也不一样， 药品注册生产现场检查很难对企业以及样品批量生产的各个方面进行全面检查。因此，注册现场检查工作应结合近期药品监管部门对该药品生产企业同类制剂生产的检查结果，以及基于影响样品生产和质量的主要风险因素，重点评估与检查样品生产相关的质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况。检查员在现场检查时可根据检查情况扩展检查范围。

2质量管理

2.1概述

质量管理是为确保所生产药品全面符合GMP和企业内部程序以及及质量标准等要求，包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如变更控制、返工、批放行、年度评审报告、验证方案和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收产品的评估。

企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

2.2基本要求

2.2.1生命周期阶段目标

质量管理体系各要素应该适当的和按比例的应用于产品生命周期的每个阶段，并认识到其间的差异和每个阶段的不同目标。

每个产品生命周期阶段的目标描述如下：

药品研发

药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其始终如一地达到预定性能，并满足患者、医护人员、管理当局和内部客户的需求。

技术转移

技术转移的目标是在研发和生产之间，生产地点内部或之间转移产品和工艺知识以实现产品上市。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法和当前持续改进的基础。

商业化生产

生产活动的目标包括实现产品上市，建立并维护受控状态以及促进持续改进。药品质量体系应能确保，可随时获得预期的产品质量，达到合适的工艺性能，具有适当的控制，确定和评估改进时机，不断扩大知识体系。

产品终止

产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。对于产品终止而言，按照管理要求，应利用预先确定的方法，以管理诸如文件和样品保留，后续的产品评估（如投诉处理和稳定性）以及报告等活动。

2.2.2生命周期阶段技术活动

对于新药和上市产品，产品的生命周期包括下列技术活动：

药品研发：

活性药物成分（原料药）研发；

处方研发（包括包装容器／密封系统）；

研发用产品的生产；

释药系统的研发（相关情况下）；

生产工艺的研究和放大；

分析方法的开发。

技术转移：

新药从研发向生产转移；

已上市产品在生产和检验地点内部或之间的转移。

商业化生产：

原材料的接收和控制；

厂房、设施和设备的准备；

生产（包括包装和贴签）；

质量控制和保证；

放行；

贮藏；

分销（不包括批发商的活动）；

产品终止：

文件保留；

样品保留；

后续的产品评估和报告。

2.2.3质量风险管理

质量风险管理对于一个有效的药品质量体系而言是必不可少的。它能提供主动的方法以识别、科学评估和控制潜在的质量风险，促进工艺性能和产品质量在整个产品生命周期内的持续改进。

质量风险管理贯穿于整个产品的生命周期，其管理流程大致分为风险评估（包括风险识别、风险分析和风险评价），风险控制（把风险降低到可以接受的限度内），风险沟通、以及风险的定期审核。质量风险管理流程关系图如下：

word/media/image1_1.png 2.3检查要点

2.3.1高管理层是否确保贯彻质量方针所需的质量目标得到明确和沟通。

2.3.2质量目标是否符合公司的战略并与质量方针一致。

2.3.3质量目标是否分解到各职能部门，以获得公司所有相关层面的支持。

2.3.4管理层是否提供适当的资源和培训，以实现质量目标。

2.3.5是否建立、监控和定期通报衡量质量目标进程的绩效指标。

2.3.6管理层是否确保在组织内建立并贯彻适当的沟通程序。

沟通程序是否确保在公司所有级别之间具有适当的信息交流。

沟通程序是否确保确定的产品质量和药品质量体系的问题能够适当的和及时的向上反馈。

2.3.7是否利用风险管理建立控制策略。包括与原料药、药物制剂材料和成分、设施和设备的运行条件、过程控制、成品质量标准、监控相关方法和频率等有关的参数和特性。控制策略是否确保及时的反馈／前馈和适当的纠正和预防措施。

查找对工艺和产品质量有影响的变异产生原因，以便能够持续改进，从而减少和控制变异。

包括内外部对产品质量的反馈，如投诉、产品拒收、不符合、召回、偏离、审计和监管部门检查和发现的问题。

提供相关知识以深化对工艺的认识，充实设计空间（如已建立）和使用创新的方法进行工艺验证。

3机构与人员

3.1概述

为了确保产品的质量，企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作。这些人员具有相应权限和职责，分工明确无误，有书面的程序文件加以说明；所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。

3.2基本要求

3.2.1企业应当建立与样品工艺转移相适应的管理机构，并有组织机构图。质量管理部门应当参与所有与产品质量有关的活动，负责审核所有与样品有关的GMP文件。

3.2.2质量管理部门职责必须有书面的归档记录以及检查，检查包括：组分、容器、密封系统、中控物料的检查，包装物料和标签审核，生产、检验规程和可接受标准的批准等。

3.2.3企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。

3.2.4生产管理负责人确保药品按照批准的工艺规程生产，以保证药品质量。

3.2.5质量管理负责人批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据。

3.2.6生产管理负责人和质量管理负责人确保关键设施、设备经过确认。

3.2.7样品相关工作的员工应得到充分培训，拥有与其职责相关的足够的经验和资质，确保药品开发的每一阶段都按照注册批准前检查(PAI)的要求实施、记录并确认无误。

3.2.8所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

3.3检查要点

3.3.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否确保各级部门和人员正确履行职责。

3.3.2是否制定产品研究、转移、生产、变更、中止的管理工作流程，明确各相关部门的工作职责及工作内容，保障产品产业化生产的顺利实施。

3.3.3质量管理部门的工作范围是否包含注册、临床研究、工艺转移等。

3.3.4是否配备严格的QA检查机构，确保试验中建立QA检查点。

3.3.5参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

3.3.6样品批量生产前相关人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

从事生产的人员是否有相应的培训和考核，以证明人员能够从事药品注册现场检查批的生产工作，包括实验室从事稳定性试验或检验人员的培训和考核。

执行与本产品相关工作的员工得到的培训是否能使其拥有与其职责相关的足够的经验和资质。

在注册申请批准之后，是否能保证有经过充分培训的操作人员和分析人员进行产品的生产和测试。

无菌产品的生产应特别注意，例如，在无菌技术方面必须对人员进行足够的培训。

4厂房与设施、设备

4.1 概述

为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据样品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。样品生产的设施必须为预定任务配备足够和清晰界定的工作区域。制药用水必须有适当的来源并确保质量，生产区须有适当的空气处理系统以防止污染和交叉污染。使用的仪器必须要处在有效的工作状态，并定期进行维护、校准、清洗及消毒，以满足预期目的。

4.2基本要求

4.2.1空气处理系统已经进行了验证，并得到了适当的监测。

4.2.2制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。水系统经过了验证（包含IQ, OQ, PQ），并且应当进行定期的再验证。对数据进行定期审核，对其趋势加以监测。

4.2.3一个生产区域或厂房可用于多种用途和多种产品，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。

4.2.4为了避免人员受病原微生物如芽孢杆菌、活病毒疫苗、基因治疗载体的影响，有些生产系统要采取额外的保护措施。

4.2.5所有必需的设备都已经安装完成，并准备好进行生产。

设备不能与所生产的样品起反应或向其释放附加物，也不应吸附样品，生产人员须对生产中用到的设备和器具做标识并做好相应记录。

各个设备都有书面的清洁程序，包括拆解及重装操作规程，并注明难以清洁的部件。

4.2.6应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。

4.3检查要点

4.3.1是否综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。

4.3.2是否根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

4.3.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。清洁验证方法及活性残留标准确定的依据、计算方法，检验仪器及方法等是否科学、可行。

4.3.4生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

4.3.5生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

4.3.6有一张产品使用的设备清单及相应的设备编号。验证批次批量所涉及的设备与《药品注册生产现场检查申请表》所列情况是否一致性。根据工艺要求选用符合产品要求的材质，并采用相应手段进行消毒或灭菌。生产设备应当在确认的参数范围内使用。所有设备都具有书面操作程序。

4.3.7校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。本产品所使用的所有装置都被添加到维护方案中，在适用的情况下，也应被添加到校验方案之中。

4.3.8根据对产品的性质、其生产方式以及其使用用途等的评价，是否确定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度。

5原辅料和包装材料

5.1概述

关注原辅料、与药品直接接触的包装材料来源的一致性，与申报资料中原辅料、与药品直接接触的包装材料来源，稳定性试验及验证批记录中原辅料、与药品直接接触的包装材料来源对照，是否有变更，以及相应的供应商审计情况。

5.2基本要求

5.2.1药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。

5.2.2应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

5.3检查要点

5.3.1生产过程所需的原辅料和与药品直接接触的包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

5.3.2原辅料、与药品直接接触的包装材料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

5.3.3是否对购入的原辅料、与药品直接接触的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

5.3.4是否对关键原辅料、与药品直接接触的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

5.3.5对选定的容器/密封系统的使用是否有充分的文档资料支持，表明其不存在反应性或者吸附性，可以为产品提供充分的保护，防止产品出现变质或者被污染。

6样品批量生产过程

6.1概述

从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括规格标准，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。在工艺建立并确认后，生产企业必须保证该工艺在其工艺生命周期内处于受控状态，即使是在材料、设备、生产环境、人员和生产工艺变更的条件下。

6.2基本要求

6.2.1应该已经获得对该生产工艺性能的高度保证，即它将始终如一地生产出能满足关于鉴别、含量、质量、纯度和效价属性要求的原料药与制剂产品。这些保证应该从产品小试、中试和/或放大生产的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该商业化生产工艺有能力在其商业生产条件，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，一贯地生产出可接受的符合预定用途的产品。

6.2.2生产技术性文件中涉及处方及工艺的内容，应与核准的处方工艺一致，关键工艺参数应与药品设计与研发过程中，临床研究（生物等效性研究）/稳定性考察制备样品时的参数一致。

6.2.3样品的生产和包装应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录。

6.2.4生产工艺规程与批生产记录的一致性，特别是规程和批生产记录之间的语言、数字方面的相互转化。

6.2.5根据工艺需要，每一步应尽可能制定合适的具有一个可操作的范围控制标准，在规模化生产前进行充分研究并经验证以确认其可行性，并在以后生产时加以记录和控制。根据研发确定的过程控制参数进行具体量化的控制，制定相应的操作和取样检测的SOP，并以书面形式进行详细记录和控制。

6.3检查要点

6.3.1工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

工艺规程和批生产记录之间的语言、数字方面的相互转化；

生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作；

在检查批生产记录时应该更加关注的是正在生产批的参数设定与已经完成生产批的参数之间的对比，如果不同，是否有相关的评估；

批准前相关批与拟作为商业化生产批的比较；

按100%含量配制/生产；

计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值；

所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致；

为每一生产阶段的完成，确立时间限制；

过程质量标准和产品质量标准的一致性和理由；

不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明。

6.3.2是否进行工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性；验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

在工艺验证中是否对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。

检查产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看生产过程中出现的偏差及处理意见。

6.3.3已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

6.3.4样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

6.3.5做稳定性试剂考察样品的生产条件与验证生产条件及批量比对。

7质量控制实验室

7.1概述

企业质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质、要求相适应，承担物料、产品等检验工作，建立与样品生产质量相关的实验室控制活动应有正式的规程、可控的条件、科学的分析规程；确保检验结果准确可靠。

7.2基本要求

7.2.1一般情况下，稳定性样品的检验、进行相应批次放行检验及研发检验是在同一个实验室进行。如果从事分析方法验证的实验室和从事稳定性试验工作/日常检验工作的实验室不同，则需要检查分析方法的转移和确认工作。

7.2.1质量控制实验室要有相适应的分析设备与所检测的项目；应当配备标准品或对照品等相关的标准物质。

7.2.3建立与样品相关的质量标准、检验操作规程，应当确保样品按照与核定标准一致的质量标准进行全项检验。

7.2.4应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。

7.3检查要点

7.3.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

7.3.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。

7.3.3 质量控制实验室是否具有与样品相关的文件：

实验室标准操作规程和岗位操作法是否涵盖实验室的所有操作、活动环节，内容是否具体、可操作，并符合生产实际。

样品，包括物料、包装材料是否均有检验操作规程及受控记录。

7.3.4检查取样规程和记录：

查物料、包装材料、标签、产品的取样规程，内容是否全面，是否包括以下内容：

a)经授权的取样人；

b)

c)取样方法；

d)

e)所用器具；

f)

g)样品量；

h)

i)分样的方法；

j)

k)存放样品容器的类型和状态；

l)

m)取样后剩余部分及样品的处置和标识；

n)

o)取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；

p)

q)贮存条件；

r)

s)取样器具的清洁方法及验证

t)

u)取样器具贮存要求。

v)

取样方法是否科学、合理，能否保证样品的代表性；

取样时是否同时取留样留存, 留样量是否满足要求。

样品的容器是否贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息。

已取样的包装容器是否贴有取样标识，内容是否完整。

样品是否按照规定的贮存要求保存。

样品分发是否能防止差错的发生。

7.3.5检验操作规程和记录：

质量标准是否符合现行的法定标准或注册标准。药品是否按照现行质量标准进行全项检验。

是否对检验方法进行验证，验证是否符合相关规定，是否有验证记录和报告。

对不需要进行验证的检验方法，是否进行确认，是否有记录。

是否有检验操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致。

检验步骤、检验过程是否符合操作规程要求。

检验是否有可追溯的记录，结果是否经过复核。

检验记录是否及时，无转抄或打草稿现象，记录修改是否符合规定。图谱、打印记录是否有检验人员签字及日期。

所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制）检验方法是否经过经质量管理部门批准，检验是否有记录。

检验记录是否包括以下内容：

a)产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源。

b)依据的质量标准和检验操作规程；

c)检验所用的仪器或设备的型号和编号；

d)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；

e)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；

f)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；

g)检验日期；

h)检验人员的签名和日期；

i)检验、计算复核人员的签名和日期。

检验记录是否按批，编号发放、整理、归档，除批记录以外,其他相关信息是否留存，数据信息是否可以追溯。

7.3.5是否按规定留样并进行稳定性考察。留样情况、试制、验证样品的留样数量，出入记录、台账、检验记录、稳定性试剂结果的分析评价等。

7.3.6是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

参考文献：

[1]北京大学药物信息与工程研究中心组织编译.药品注册批准前检查：美国药品监管法规核心理念概述，北京大学药物信息与工程研究中心，2011年版.

[2]WHO 药品批准前检查